生长迟缓-头痛-视力下降许可陈适潘慧朱慧娟金自孟陆召麟中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院100730病例摘要患者男性，17岁，生长迟缓7年，头痛、视力下降4年9个月。患者为第2胎第2产，足月顺产，头先露，出生时无窒息、青紫，出生体重6.5斤，身长不详，母乳喂养至1岁，半岁添加辅食、出牙，1岁会说话、走路，生长发育时间与同龄儿相仿。7岁上小学，身高在同龄人中中等，智力正常，10岁时开始发觉生长速度慢，身高较同龄人矮，坐第一排，每年具体增高约25px，很少参加体育活动。2004年11月无明显诱因出现间断头痛，发作时头痛剧烈，伴恶心、呕吐，有时有神志不清，并出现右眼视力下降。在外院检查诊断颅咽管瘤，并于2004年12月13日行开颅鞍区肿瘤切除术，病理证实颅咽管瘤，术后头痛及右眼视力下降症状缓解。因第一次手术未将肿瘤切除完全，于2005年6月在外院再次行开颅颅咽管瘤切除术，术后出现口干、多饮、多尿，每天饮水5000-6000ml，尿量与饮水量相似。口服弥凝25ugqd，尿量减少至1000-1500ml，半月后停用弥凝，尿量正常，无多饮。术后2个月再次出现头痛并双眼视力下降，2005年9月21日于外院诊断颅咽管瘤术后复发，行有框架立体定向颅咽管瘤囊液抽吸+32P内放疗术+伽马刀治疗，2006年5月23日行无框架立体定向颅咽管瘤囊液抽吸+32P内放疗术，术后头痛、视力下降有所缓解。病程中怕冷，无怕热，出汗较少，无明显口渴，尿量正常，夜尿0-1次/天，食欲较差。2007年1月1日患者再次出现头痛、嗜睡，2007年1月18日在外院再次行无框架立体定向颅咽管瘤囊液抽吸+32P内放疗术，术后患者头痛缓解，现生长缓慢，每年增长约25px，左眼视力1.0，右眼光感。无阴毛、腋毛的生长，无胡须生长，无变声和蹿个，无勃起和遗精。目前用药：优甲乐75ugqd，强的松2.5mgqd。否认肝炎结核病史，否认高血压、糖尿病、心脏病史。父亲身高4250px，母亲身高4050px，青春发育均正常，否认家中类似疾病及其他家族遗传疾病史。查体：身高139.175px，体重33.5kg，BMI17.2，身高体重均相当于同龄男童第三百分位以下，体型偏瘦，无特殊面容，皮肤偏干，脊柱四肢无畸形。甲状腺不大,双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心率70次/分，BP80/50mmHg律齐，未闻及杂音。双侧乳房I期，阴毛I期，睾丸容积左：右=1ml：1ml,质软，未及结节，无压痛；阴茎长约125px。实验室检查：ALT9U/L、AST19.2U/L、TC5.37mmol/L、TG1.53mmol/L、HDL-C0.97mmol/L、LDL-C3.72mmol/L。性激素：E2：42.77pmol/L、FSH:mIu/ml、LH2:mIu/ml、T0.4nmol/L。生长激素：GH0.1ng/ml、IGF-125ng/ml。甲状腺功能：FT32.64pg/ml、FT40.86ng/dl、TSH0.08uIU/ml。骨龄阅片约10岁左右（Gruelich-Pyle图谱法）；MRI：鞍区未见明显占位及肿瘤复发迹象。讨论：患者身材矮小，相当于同龄男童第三百分位以下水平、生长迟缓、骨龄落后，矮小诊断明确。结合患者有头痛、呕吐，伴视力下降等颅内高压表现，以及术后病理证实，诊断为颅咽管瘤(craniopharyngioma，CP)。术后肿瘤压迫效应解除，因此头痛及视力下降等表现有所缓解。后颅咽管瘤复发，经二次手术及多次立体定向间质内放疗后出现多项垂体激素分泌缺乏（mutiplepituitaryhormonedeficiency,MPHD），突出表现为生长、发育迟缓，尿崩，甲状腺功能低下，肾上腺皮质功能低下。予弥凝、优甲乐、强的松治疗后相应症状有所改善。但身材矮小、生长速度缓慢等表现仍存在，结合实验室检查生长激素（GrowthHormone，GH）、IGF-1低下，符合颅咽管瘤术后生长激素缺乏表现。颅咽管瘤是一种起源于颅咽峡囊的先天性肿瘤，约占颅内肿瘤总数的4～6％，是儿童鞍区常见的先天性肿瘤之一。其生长缓慢，病程较长，症状和体征往往也呈隐匿性进展。由于因垂体及下丘脑受肿瘤压迫，导致其功能受到不同程度的影响，从而出现身材矮小、生长速度缓慢、骨龄落后、畏寒、乏力、发育延迟等表现；当肿瘤向上发展压迫视神经时，会造成视力视野改变，此类渐进性视力视野改变可以是儿童患者的唯一症状；当肿瘤增大到一定程度侵及第三脑室特别是阻塞室间孔时，则产生头痛、呕吐等颅内高压症状。目前，手术切除肿瘤仍是目前的主要治疗手段，但术后多数患儿下丘脑-垂体功能受到不同程度的影响，发生多项垂体激素分泌缺乏（mutiplepituitaryhormonedeficiency,MPHD）的症状。观察分析从2004年4月至2014年1月在我院就诊的37例CP术后患儿中，37例生长激素（GrowthHormone，GH）缺乏（100%），34例伴有甲状腺功能低减（92%）、30例伴有ACTH下降（81%）、15例伴有中枢性尿崩（41%），同时伴有2种垂体激素缺乏的有15例（41%），伴有3种垂体激素缺乏的有15例（41%）。临床上诊断患儿是否生长激素缺乏常采用药物激发试验，主要包括：胰岛素刺激试验、精氨酸刺激试验、左旋多巴刺激试验等其中以胰岛素刺激试验(ITT)最常用。在药物刺激试验期间，GH峰值5μggrowth=hormone=deficiency=partial=10μg/l则属正常。但Li等的研究认为，较之其他颅内肿瘤，CP术后患者低水平的IGF-1能更很好地反映生长激素水平，没必要再做生长激素相关的刺激试验。一般CP术后的患者应该尽快进行相关激素的替代治疗，但GH不能过早开始替代，因为一般认为CP术后1年是自然复发的高峰期，建议至少在手术后影像学稳定1年后方可进行。但也有研究认为首次复发的平均时间为2.5年[2,3]。目前国内常用剂量为0.1~0.15IU/kg.d（每周0.23~0.35mg/kg），然后根据治疗效果、不良反应和IGF-1浓度调整剂量，逐渐加量至IGF-1浓度达正常上限。尽管目前认为rhGH和IGF-1有促进细胞有丝分裂的作用，担心其有增加肿瘤发生的风险，但众多临床观察研究中两者间的相关性并不高。Olsson等对CP术后生长激素治疗10年的患者跟踪研究显示，GH治疗组10年无肿瘤进展生存率为85%，接受放疗而未接受rhGH治疗的CP患者10年无肿瘤进展生存率为65%，因此作者认为GH治疗并非是影响肿瘤复发进展的主要因素，而是术后的放疗情况以及肿瘤残留量等。尽管如此，CP术后的患者仍应在rhGH治疗前进行全面地评估，在治疗过程中注意密切监测血清IGF-1水平、MRI影像学变化，以及肿瘤相关指标的检查。避免此类患儿在治疗中或治疗停止短期内可能的肿瘤复发等问题，并密切随访用药的不良反应。诊断难点：患者最初表现为生长缓慢、头痛、呕吐，伴视力下降，但无其他激素轴功能低下的表现，若不仔细检查或缺少对垂体肿瘤的认识，易考虑为营养缺乏性矮小或特发性矮小。鞍区肿瘤多种多样，需与星形细胞瘤、脑膜瘤、垂体瘤、生殖细胞瘤等相鉴别。启示：对于有不明原因头痛、呕吐的患儿应考虑颅内肿瘤可能，并及时做相应检查，避免误诊、漏诊。肿瘤的位置及大小差异，临床表现有所不同，首发症状也不一样，儿童患者多表现为颅内高压和生长发育障碍。参考文献mitchellgeffner,michaellundberg,mariakoltowska-h最猀猀琀爀,etal.ChangesinHeight,Weight,andBodyMassIndexinChildrenwithCraniopharyngiomaafterThreeYearsofGrowthHormoneTherapy:AnalysisofKIGS(PfizerInternationalGrowthDatabase)[J].JClinEndocrinolMetab,November2004,89(11):5435–5440.LiGM，SunXJ，ShaoP．Postoperativepituitaryhormonaldisturbancesandhormonereplacementtherapytimeanddosageinchildrenwithcraniopharyngiomas[J]．ChinMedJ(Engl)，2008，121(20)：2077-2082．KaravitakiN，BrufaniC，WarnerJT，etal．Craniopharyngiomasinchildrenandadults：systematicanalysisof121caseswithlong-termfollow-up[J].ClinEndocrinol(Oxf),2005,62(4):397-409.GhigoE,AimarettiG,CorneliG.DignosisofadultGHdeficiency[J]．GrowthHormIGFRes.2008Feb;18(1):1-16.Epub2007Sep4.FeyzaDarendeliler,GeorgiosKaragiannis,PatrickWilton,etal.Recurrenceofbraintumoursinpatientstreatedwithgrowthhormone:AnalysisofKIGS(PfizerInternationalGrowthDatabase)[J].Actapediatrica.2006;95:1284-1290.NikiKaravitaki,JustinT.Warner,AnneMarland,etal.GHreplacementdoesnotincreasetherisko
